前列腺癌的去势抵抗：药为什么会逐渐失效

前面几篇都围绕雄激素轴展开。第①篇讲前列腺癌为什么依赖雄激素，第②篇里阿比特龙抑制雄激素合成，第③篇里恩扎卢胺这类拮抗剂直接阻断 AR。不同位置下手，目标都是压低 AR 驱动的增殖信号。

刚开始这套打法效果很好。PSA（前列腺特异抗原，抽血查的一个肿瘤指标）往下掉，影像上的病灶也稳住。可临床上常常会等来同一幕：压制一阵子后，肿瘤又开始进展。换更新的药、加强治疗，能再争取一段时间，但重新增长的趋势很难彻底避免。

雄激素已经降到很低、AR 也被药物阻断，为什么肿瘤还能继续进展？这种局面有个名字，叫去势抵抗（CRPC，去势抵抗性前列腺癌）：把雄激素降到去势水平，癌却照样进展。它是理解后面所有换战线打法的基础。

很多人下意识会以为，耐药是癌细胞主动学会了对抗药物，像练出了抗体。真实情形更接近达尔文那套：药本身不教会细胞什么，它只是个筛子。

肿瘤从来不是一群一模一样的细胞。哪怕来自同一个原发灶，里头的细胞也带着各式各样的基因花样，有的多复制了一段 DNA，有的某个字母拼错了，有的开了平时不开的基因。这种同一个肿瘤里细胞各不相同的现象，叫肿瘤异质性。在没用药的时候，这些变异细胞大多没什么优势，混在大部队里不起眼。

药一进来，规则变了。绝大多数依赖雄激素的细胞被压住、被清掉，可那些碰巧带着某种绕开封锁本事的细胞活了下来。它们腾出空间、接着繁殖，几个月、一两年后，肿瘤的主力就换成了这批耐药克隆。这个被药筛选、耐药亚群逐渐占上风的过程，叫克隆演化。

所以药失效，不是某一个细胞受刺激后变强，而是肿瘤群体被筛了一遍、换了主力。明白这一层，下面五种具体招法就好懂了：它们都是细胞早就可能携带的变异，药只是把能打的那种选了出来。

第一种最朴素：既然 AR（雄激素受体）会被拮抗剂占住、可用雄激素又被阿比特龙压低，那细胞就增加 AR 的数量。

办法通常是把 AR 这个基因多复制几份（基因扩增），细胞里 AR 蛋白的量随之大幅升高。AR 变多后，效果有两层。一是药物更难把所有受体都占住，剩一点点雄激素也可能接通信号。二是受体对雄激素的敏感度抬高，原本不够用的那点残余雄激素，现在也足以激活它。

AR 扩增是去势抵抗里最常见的一类改变。它解释了一个临床上让人泄气的现象：明明 ADT（雄激素剥夺治疗）已经把睾酮压到很低，肿瘤却还能进展，因为 AR 过量后，剩下那点雄激素也可能够用。

第二种更复杂。AR 不一定增加数量，而是改变结构：基因里某个位置拼错一个字母（点突变），配体结合域的形状也跟着变。

变了形会怎样？AR 那个负责结合雄激素的口袋，学名叫配体结合域，原本选择性很强。结构一变，它能接纳的分子范围可能放宽。麻烦的后果是：本来卡在口袋里、起阻断作用的拮抗剂，被变形的 AR 当成了激活信号。它不再阻断 AR，反而把 AR 激活了，这叫激动剂转换。

这种事在前列腺癌里反复出现，而且每代药都有对应的耐药突变。早年用第一代抗雄药氟他胺，会选出 T878A 这个突变（按较早的编号写作 T877A），氟他胺在这种突变背景下可变成激动剂；换比卡鲁胺，又有 W742C 让比卡鲁胺产生激动剂样作用。轮到新一代的恩扎卢胺、阿帕他胺，类似问题仍会出现：在耐药的细胞模型里筛出 F876L 突变（新编号 F877L），让这两个药反过来激活 AR；而且，研究者还在用过 ARN-509（阿帕他胺）后病情进展的患者血浆 DNA 里测到了这个 F876L。这不只是培养皿里的现象，是病人体内实际发生过的逃逸。

每出一种新拮抗剂，都可能面对新的 AR 突变。这也提示了后面⑬篇要讲的事：与其等耐药了再换药，不如抽血先读一读 AR 到底变成了什么样。

前两个机制还保留着配体结合域，第三个机制更麻烦。

回想一下，阿比特龙和恩扎卢胺针对的，都是 AR 需要雄激素结合这件事。要是 AR 压根没有配体结合域呢？

癌细胞做得到。一个基因转成蛋白之前，要先把 DNA 抄成一份 mRNA 草稿，草稿里有用的段落（外显子）拼起来、没用的剪掉，这道工序叫剪接。如果剪接出了岔子，把编码配体结合域的那几段给丢了，造出来的就是一个截短版 AR，没有配体结合域。其中最有名的一个叫 AR-V7。

这下药就很难作用。阿比特龙减少雄激素来源，但 AR-V7 本来就不依赖雄激素激活；恩扎卢胺要占配体结合域，但 AR-V7 没有这段结构。可偏偏，少了配体结合域的这个截短 AR，并不是个废件。它不需要雄激素来激活，自己就处于常开状态（学名组成性激活），照样进入细胞核、持续启动下游的增殖基因。

AR-V7 需要特别留意。它直接挑战靶向 AR 配体结合域这整条思路：药物瞄准的那个部位，它没有。它还能被检测：研究者在转移性去势抵抗患者的循环肿瘤细胞里查 AR-V7，发现带 AR-V7 的人用恩扎卢胺或阿比特龙后，PSA 几乎没有应答（应答率 0%，对比不带的 53%、68%），无进展生存也更短。这正是⑬篇液体活检要展开的一个用途：抽一管血读 AR-V7，提前判断这两类药还值不值得上。也正因为常规药很难作用于它，第⑤篇 PROTAC（AR 降解剂）才换了个思路：不只阻断受体，而是试图把整个受体降解掉，连缺少配体结合域的 AR-V7 也纳入考虑。

这一招在第②篇里埋过伏笔，这里收个尾。

阿比特龙抑制的是雄激素合成通路上的关键酶 CYP17A1，睾丸、肾上腺、肿瘤自己造雄激素都得过这道关。但生物体系里很少有真正唯一的路。耐药细胞可能上调相关合成酶、改走旁路，从胆固醇这类原料就地合成够用的雄激素。锚点综述把”肿瘤内雄激素自合成”列为去势抵抗的一条重要机制。

这解释了为什么单靠 ADT 总有断不干净的残余：外周睾酮已经很低，但肿瘤局部仍可能合成少量雄激素；如果同时存在 AR 扩增或受体敏感度升高，这点自产雄激素也足够把信号续上。具体怎么连阿比特龙也想一并断掉这条线，第②篇讲过了，这里点到为止。

前四招都还围着 AR 打转，第五招开始绕行。

细胞里管事的核受体不止 AR 一个。有一类叫糖皮质激素受体（GR），平时负责的是另一套调控，但它和 AR 是近亲，能识别的 DNA 位点、能开启的下游基因有相当一部分是重叠的。研究发现，在被恩扎卢胺选择出耐药的肿瘤里，GR 的表达常常升上来。这并不是巧合：AR 信号被抑制后，原本压着 GR 的那道抑制松了，GR 表达升高，接手了一批本该由 AR 调控的基因。在模型里给个 GR 激动剂（地塞米松）就能让肿瘤对恩扎卢胺耐药，给 GR 拮抗剂又能把敏感性找回来。AR 被阻断后，细胞可能用功能相近的核受体维持一部分下游程序。

绕行还有更彻底的版本：干脆不再依赖 AR 这套激素信号，细胞状态发生转分化，变成神经内分泌样形态。到那一步，所有针对 AR 的药同时失效。这是去势抵抗里很难处理的一类逃逸，叫谱系可塑性，留到第⑩篇（NEPC 谱系转换）专门讲，这里只标个位置：GR 旁路是替代性核受体接手，谱系可塑性则是细胞身份本身发生改变。

五种机制围着同一个目标转：在雄激素轴被压住的前提下，把增殖信号重新接通。AR 扩增、AR 点突变、AR-V7、肿瘤内雄激素合成，是从 AR 这条主线上各想办法；GR 旁路和谱系转换，则是绕开主线另起一套程序。它们不会按顺序登场，常常几种并用、互相补上，耐药一旦起来就格外难缠。

这些改变也不是用药之后才凭空长出来的，而是肿瘤异质性里早就可能埋着的变异，药物选择了更能适应治疗压力的那一批细胞。这把我们引向一个很实际的治疗策略问题。

去势抵抗的几条出路示意图

图1·去势抵抗的几条出路：AR 扩增、AR 点突变、AR-V7 变体、肿瘤自产雄激素、GR 旁路，殊途同归地让 AR 信号重新开启。示意图，机制据本篇参考文献，非比例、非定量。

明白了耐药是被药筛选出来的克隆演化，再回头看近些年治疗思路的一个转向，就好理解了：别等一线药慢慢失效、耐药克隆占了上风再加码，而是在确诊转移性、肿瘤负荷还重、耐药机制还没充分积累的早期，就把几种作用机制不同的药一起压上去。

具体到方案，就是 ADT 之外再叠加多西他赛（化疗）和一个雄激素受体信号抑制剂，业内常说的”三联”“早强化”。道理是这样：单用一种药，只给肿瘤施加一种选择压力，能适应这种压力的克隆迟早被选出来；几种机制不同的药同时上，要求肿瘤同时具备好几样逃逸能力才能继续生长，这个概率要低得多。趁克隆还没充分分化、还没积累足够耐药机制的时候一起压上，可能把进展往后推得更远。

这套打法不是纸上推演，是大试验撑着的。以达罗他胺为例，在 ARASENS 这项三期试验里，给转移性激素敏感（mHSPC）患者用 ADT＋多西他赛的基础上再加达罗他胺，三药联用让死亡风险比只用前两药降低了 32.5%（HR 0.68，95% CI 0.57–0.80，P

当然，早强化不是没有代价。多上一种药，副作用和花费都跟着来，具体该不该上、上哪一套，得看患者的肿瘤负荷、身体状况和意愿，这属于临床决策，本系列不展开。这里只谈机制这一层：越来越多人主张早强化，并非新药多了就想多用，而是因为肿瘤会在治疗压力下发生克隆选择，能争取的，是趁耐药机制还没充分积累时，把窗口期用足。

后面几篇，会顺着这五条逃逸路线分别往下走：第⑤篇看怎么处理难以被常规药物阻断的 AR（包括 AR-V7），第⑥篇看 PI3K/AKT 这条旁路如何接手部分信号、又该怎么双堵，第⑩篇看细胞身份发生改变的 NEPC。耐药这道坎绕不过去，但每看懂一种逃逸，就多一个可以验证的干预方向。

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本文为科普性质，不构成诊疗建议。具体用药、方案与监测请遵从主治医生。