Baran团队Science：手性保留的烷基-烷基自由基交叉偶联

众所周知，构建C(sp³)–C(sp³)键是现代有机合成的基础，能够帮助化学家构建活性天然产物、药物分子和先进材料的三维分子结构。尽管传统交叉偶联反应已彻底改变了C(sp²)–C(sp²)和C(sp²)–C(sp³)片段的组装方式，但将其拓展至C(sp³)–C(sp³)连接时仍面临三大瓶颈：β-氢消除、二烷基金属配合物还原消除缓慢、自由基交叉偶联选择性差（图1A）。虽然自由基–自由基交叉偶联（RRCC）可利用开壳途径绕过上述限制，但要想实现立体选择性RRCC却并非易事，这是因为扩散控制的自由基重组通常会产生同源二聚体和交叉产物的混合物，因此需要持续的自由基效应（具有相邻稳定基团的自由基前体）、自由基分选催化剂或过量化学计量试剂来增强选择性。特别的是，由于瞬态烷基自由基极易消旋，使得对映选择性RRCC反应更难。迄今为止，现有策略多依赖手性配体、辅基或双催化体系，牺牲底物通用性与操作简便性。若能实现立体保留型RRCC，将彻底革新手性分子的合成途径。

近日，美国

斯克利普斯研究所（Scripps Research）

的

Phil S. Baran

教授（点击查看介绍）课题组通过对映体富集的磺酰肼和非手性伯/仲烷基卤化物衍生的两个不同瞬态烷基自由基，在没有手性配体、导向基或外源氧化还原剂的情况下实现了立体保留的自由基-自由基交叉偶联反应（图1B）。具体过程如下：Ni催化剂参与碱介导的磺酰肼活化并立体保留地形成手性Ni-C中间体

11

，同时烷基卤化物

8

在Ni催化下进行卤素原子转移（XAT）并产生瞬态烷基自由基

14

。随后，镍配合物

11

与

14

结合便可得到对映体富集的RRCC产物

15

，从而无需手性配体即可保持手性烷基片段的立体化学完整性。值得一提的是，该反应不仅适用于多种哌啶和吡咯烷骨架，还能兼容醚、游离胺、芳基卤化物、杂环、烯烃等敏感官能团。机理研究证实通过镍中心的笼内自由基反弹过程实现手性保持，随后经Ni(I)/Ni(III)循环实现自由基捕获与还原消除。相关成果发表在

Science

上。

图1. 研究背景及本文工作概览。图片来源：Science

首先，作者以Cbz保护的手性哌啶磺酰肼（n=1）和碘代物

16

为模型底物对反应条件进行研究（图2），结果显示在先前报道的立体保留芳基化条件下（Ni(4-Clbpy)(NO₃)₂预催化剂（3 mol%），叔戊醇(0.2 M)，40 °C）进行反应时，仅以6%的产率和38% e.s.值获得偶联产物。当用带有三齿配体

Ni-1

的Ni预催化剂并使用三氟乙醇（TFE）作为溶剂时产率提高到52%，但e.s.值为56%。另外，将保护基替换为Boc和Ts后无明显变化，而脱除保护基后e.s.值提高至94%，但产率仅14%，为此作者将五甲哌啶碱的负载量增加至12.0 equiv，从而以54%的产率和94% e.s.值得到所需偶联产物。值得一提的是，将该条件应用于类似的五元吡咯烷底物（n=0）仅得到3%的偶联产物，但e.s.值达到88%。基于此，作者通过全因子高通量实验（HTE）系统地研究了吡咯烷骨架的反应条件，发现含有PMP保护基的吡咯烷底物在

Ni-3

催化下效果最好（产率：74%，e.s.值：85%），突出了配体、保护基和环大小在有效实现稳健立体保留反应的微妙相互作用。此外，作者还探索了吡咯烷酰肼

17

和吡喃碘化物

18

之间的反应，发现在

Ni-2

催化下能以84%的产率得到偶联产物

19

，同时保留86%的e.s.值（93.0:7.0 e.r.）。

图2. 反应优化。图片来源：Science

在最优条件下，作者探索了该反应的底物适用性（图3）。对于哌啶基磺酰肼，一系列带有醚（

24、25

）、缩醛（

26

）、杂环（

27、28

）、三氟甲基（

29

）、末端烯烃（

30

）、OTBS（

31

）、羟甲香豆素（

33

）、邻苯二甲酰胺（

34

）的烷基碘化物均能兼容该反应，以中等至较好的产率和优异的对映体特异性获得相应产物，其中

34

通过相应N-对甲苯磺酸盐

34-Ts

的X-射线衍射分析证实其绝对构型。值得一提的是，含有芳基溴的烷基碘化物进行反应时仅观察到所需产物

32

（产率：51%，e.s.值：93%），没有竞争性芳基化副反应。另外，N-PMP保护的哌啶衍生酰肼

21

能与仲烷基碘化物有效反应并提供相应的环戊烯基（

35

）、环己酮（

36

）和茚基（

37

）偶联衍生物。其次，吡咯烷磺酰肼也能顺利地与一系列游离醇（

39

）、苯甲酰胺（

40

）、OTBS（

41

）、氮杂环丁烷（

42

和

50

）、缩酮（

43

和

55

）、氧杂环丁烷（

49

）、螺环（

50

和

51

）、环烷基（

52

和

57

）、吡喃（

53

）、Cbz保护哌啶（

54

）、偕二氟基团（

56

）取代的烷基碘化物、伊索克酸衍生的碘化物（

58

）甚至溴化苄（

44-46

）、异戊二烯基溴（

47

）和炔丙基溴（

48

）进行反应，进一步展现出该方法的实用性。

图3. 底物拓展。图片来源：Science

接下来，作者进行了合成应用，具体而言：1）哌啶基酰肼

20

与市售3-碘-1-溴丙烷

59

经本文发展的RRCC反应（图4A），以60%的分离产率、95% e.s.值和97.4:2.6 e.r.值得到溴化哌啶

1

（制备NPY-Y1受体拮抗剂的关键中间体），而先前使用极性键分析则需要7步合成并涉及战略性C-C键形成步骤（Horner-Wadsworth-Emmons反应）、氧化还原操作、手性拆分和官能团相互转化；2）

20

与市售手性碘化物

60

经RRCC反应、原位Boc保护得到化合物

61

（分离产率：42%），后者经一锅法脱保护、还原胺化便可以90%的产率得到(S,S)-stenusine（

62

），先前的方法则需要6步合成且反应时间长达8天；3）3-氨基脯氨酸衍生的酰肼

63

与烷基碘

64

进行RRCC反应时（图4B），以43%的产率和3.6:1 cis:trans比得到加合物

65

，而在传统的RRCC（在电化学控制下）反应条件下则得到了cis:trans=1:1.2的异构体混合物，并且产率较低（5%）；4）立体保留RRCC反应能以克级规模进行制备（图4C），分别以49%和75%的分离产率得到哌啶

26

（97.8:2.2 e.r.）和吡咯烷

19

（91.5:8.5 e.r.）。

图4. 应用性研究。图片来源：Science

为了进一步探究反应机理，作者将酰肼

68

与(碘甲基)环丙烷

69

或者烷基碘

72

与环丙甲酰肼

73

分别进行反应（图5A），均观察到重排产物

70

，进而证实该反应涉及自由基过程；同时还观察到少量的直接偶联产物

71

（4%），这意味着镍在皮秒到纳秒的时间尺度上捕获了自由基，揭示了一个笼状自由基反弹过程。其次，密度泛函理论（DFT）计算显示酰肼

74

先与Ni催化剂结合得到中间体

75

（图5B），后者在叔胺的作用下脱除酰肼质子并得到三线态

76

，其再次去质子化并得到Z-结合的二氮烯中间体

77

。随后，

77

围绕手性C-N键进行旋转并得到具有等能单线态和三线态几何结构的中间体

78

，其经过ΔG‡=7.9 kcal mol-1的势垒得到开壳层单线态

TSA

。Löwdin分析发现原子Ni、N、N和C的自旋密度分别为0.758、-0.228、-0.093和-0.372，这说明d9 Ni(I)配合物与烷基自由基和氮气分子同时形成。此时，烷基片段有两种可能的反应路径：1）离笼生成外消旋自由基

79

和Ni(I)配合物

80

；2）以

83

的形式留在笼中并迅速反弹到Ni上，从而产生立体保持的Ni-烷基络合物

82

。进一步分析显示当Ni-C键键长＞3.0 Å时可能会发生离笼（图5C）；而在较小的Ni-C距离下，自由基反弹非常有利，这说明立体保持途径取决于笼内自由基反弹，该过程对温度、溶剂等反应条件敏感，这与条件优化和筛选结果非常一致。如图5D所示，Ni(I)物种

80

与烷基碘

16

进行形式XAT反应并得到烷基自由基

84

和起始Ni催化剂（

[Ni-1]′

），其被中间体

82

捕获并产生Ni(III)配合物

85

，后者经过ΔG‡=13.8 kcal mol-1的势垒得到双线态过渡态

TSB

，最后经热力学有利的还原消除得到Ni(I)物种

80

并产生手性产物

86

。需要指出的是，产物形成途径是一个封闭的Ni(I)-Ni(III)循环，仅需生成一小部分活性Ni(I)以形成产物，从而在理想条件下实现高产率和对映体特异性。最后，作者分析了立体保持性RRCC与先前报道的立体保持性芳基化反应之间的关键区别（图5E）。尽管N2释放和自由基反弹直接提供了对映纯芳基化产物，但是立体保持烷基化需要Ni(II)-烷基中间体

82

持续足够长时间才能从烷基卤化物中捕获自由基。此外，DFT计算发现RCC经历了Ni(II)-Ni(0)循环，而本文RRCC则从Ni(II)开始，随后进入Ni(I)-Ni(III)循环。手性纯烷基磺酰肼是一种瞬态自由基前体（通过重氮烯），其在镍络合物笼中重组以保持底物手性，并通过Ni(I)介导的烷基卤化物自由基活化和随后的还原消除释放对映纯产物。启动这一RRCC过程的主要驱动力是氧化还原中性N2的释放，在C(sp3)–C(sp3)键形成前提供近30 kcal mol–1的能量。

图5. 机理研究。图片来源：Science

总结

Phil S. Baran教授团队利用对映体富集的磺酰肼与非手性一级或二级烷基卤化物，原位生成两个不同瞬态烷基自由基，在无手性配体、无导向基、无外源氧化还原剂条件下完成交叉偶联。本工作不仅首次达成两个瞬态烷基自由基的立体控制偶联，还为复杂手性分子的逆合成设计提供了新范式。机理研究证实手性通过镍中心的笼内自由基反弹过程实现手性保持，随后经Ni(I)/Ni(III)循环实现自由基捕获与还原消除。

Stereoretentive radical-based alkyl-alkyl cross-coupling

Yu Wang, Jiawei Sun, Yin Li, David A. Cagan, Oliver T. Ring, Xin Zeng, Jet Tsien, Luca Massaro, Jillian E. Smith, Brandon J. Orzolek, Michael R. Collins, Yu Kawamata, Phil S. Baran*

Science,

2026

, 392, 1075-1081, DOI: 10.1126/science.aef6981

导师介绍

Phil S. Baran