MRD检测谁说了算？CLDN18.2怎么判？病理科不再只是发报告的人

在肿瘤精准诊疗的链条中，病理科长期扮演着“幕后质检员”的角色——接收标本、出具报告、为临床提供参考。然而，随着液体活检技术、新型靶向药物以及多学科诊疗模式的飞速发展，这一局面正在被深刻改写。

从甲基化MRD检测的规范化质控，到CLDN18.2等新型靶点的标准化判读；从单一“阳性/阴性”的二元报告，到提供强、中、弱阳性占比的原始数据图谱——病理科正逐步从“辅助诊断的执行者”升级为“精准治疗决策的核心参与者”，甚至在某些前沿领域成为“新药落地的守门人”。

这些变化背后，离不开一代代病理学者的深耕与探索。为此，我们特邀

北京大学肿瘤医院薛卫成教授

，围绕“甲基化MRD检测的质控要求”与“CLDN18.2检测的标准化挑战”两大话题，进行了一次深度访谈。

薛卫成 教授

主任医师、香港大学病理学博士

北京大学肿瘤医院病理科

中国医疗保健国际交流促进会病理分会副主委

北京癌症防治学会胃肠肿瘤多学科综合诊治专业委员会副主委

卫健委肿瘤诊疗规范病理专家

问：在甲基化MRD检测中，病理科在样本前处理（如组织固定时间、取材规范）和检测后质量控制方面，有着怎样的系统性要求？

关于MRD检测：规范化是前提，质控是生命线

分子检测和普通检测有一些共同点，但在分子检测中，无论是抽血环节、抽血管的准备，还是防止污染方面，都有非常高的要求。

这种高要求，尤其是组织样本和血液样本采集的严格规范，主要是为了从源头上保证检测的准确性。例如，在样本类型方面，目前最新发布的

《血液游离DNA甲基化肿瘤标志物实验室检测与临床应用专家共识（2025版）》

强烈推荐优先采用含细胞保护剂专用采血管收集患者血浆样本进行检测。在实验室资质要求上，依据该共识，所有从事甲基化检测的人员必须持有基因扩增实验室技术人员培训合格证，且报告出具人员需具备中级及以上检验技术资格或主治及以上病理医师资格，并建议每6个月进行一次能力评估。同时，实验室必须严格分区，如果同时开展cfDNA和细胞基因组DNA检测，必须设置不同的样本制备区，以防止高浓度核酸对低丰度cfDNA检测的“交叉污染”。这些“硬指标”，都是通过检测获得准确结果的基础。

在样本处理和提取方面，我们推荐采用

磁珠法结合自动化仪器

进行提取。同样，根据该共识，在检测技术上，基于PCR技术（如MSP/qMSP/数字PCR）的cfDNA甲基化检测因操作便捷、准确性高，是目前临床应用最广泛的技术，推荐用于低通量临床检测；而基于测序平台（如NGS）的检测通量大、信息全，目前多用于标志物筛选和甲基化MRD多癌种研究。

在方法学层面，我们常用

重亚硫酸盐转化法

作为甲基化检测的“金标准”方法之一，该方法准确性高、重复性好。此外，在质控体系中，我们还要求每批检测都要同步设置阴/阳性质控、无模板对照，且规定只有在质控合格之后才能正式判读结果。

在这些严格的质控前提下，MRD检测已经步入了新的临床应用阶段。例如，

2025版的CSCO结直肠癌诊疗指南

已在术后随访的Ⅲ级推荐中正式增加了ctDNA MRD检测。同时，该指南明确指出，优先推荐基于肿瘤组织突变的tumor-informed（肿瘤知情）方案。当然，我们也注意到不同MRD检测产品得出的结果可能会存在一定的差异。因此，我们必须有这样一种清醒的认知：技术不可能解决100%的所有问题。对于检测结果的最终决断，如果一项技术在连续两次检测中均得出阳性的结果，那么这种结论会更倾向于支持“阳性”这个论断。因此，综合考虑患者的背景信息，对结果进行综合判读尤为重要。这些都是需要临床团队和病理科在临床实践中共同关注与重视的。

问： 近年来，CLDN18.2等新型靶点受到高度关注。您曾指出其在胃癌中的表达率约为HER2的三倍，且与现有靶点重叠较低。从病理检测标准化的角度来看，这些新靶点对样本固定时间、抗体选择、判读标准提出了哪些新的要求？

CLDN18.2的检测在胃癌中是一个方兴未艾的标志物。

我们以往对胃癌HER2的检测，为当前的标志物检测奠定了一定的规范基础。在及时固定、规范取材等方面，大家已经做得比较规范。经过十多年的积淀，全国病理界在免疫组化方面已经积累了相对成熟的标准化质控理念。在国家病理质控中心（

PQCC

）的权威组织领导下，全国多家病理科室每年都要接受免疫组化的室间质评，从而为各类生物标志物的准确检测奠定了较为扎实的基础。

近两年来，相关指南和共识也对CLDN18.2检测提出了更明确的要求。例如，2025年7月正式发布的

《胃癌Claudin18.2临床检测专家共识（2025版）》

，就系统性地规范了该靶点的IHC检测流程、判读标准及报告形式，以提升检测质量和判读结果的一致性与准确性。据该共识统计数据，CLDN18.2在约40%的胃癌患者中呈现过表达。这一比例大约是传统HER2靶点阳性率的

三倍

，极大地拓宽了能从靶向治疗中获益的潜在患者群体。也正因其在精准治疗中的重要价值，2025年的

《CSCO胃癌诊疗指南》

已正式将CLDN18.2的检测，从之前的“Ⅱ级推荐”（2A类证据）提升为了更高级别的“Ⅰ级推荐”（1B类证据）。

相应地，在具体的检测流程上，特别是在

标本固定与取材

环节，该共识明确提出了严格要求。具体而言，取材组织方面，无论是手术标本还是活检组织均可用于检测，对于进展期胃癌的原发灶推荐活检取材

6~8块

；同时需保证送检标本具有足够的肿瘤细胞（推荐不少于

50个

）进行评估，以避免因样本异质性导致的假阴性误判。在固定方面，标本离体后应尽快固定，最晚不超过1小时，并使用10%中性福尔马林作为固定液；其中手术大标本通常固定24~48小时，活检小标本则推荐固定6~8小时。这些细节都是在确保可重复性和质量把控。

其次，在

抗体选择

方面，我们需要做非常多的工作。虽然现在国内备案的I类CLDN18.2抗体试剂多达56个（包括3个43-14A抗体和53个其他抗体），但在2024年底至2025年，VENTANA CLDN18(43-14A)正式获批作为国内首款、也是目前唯一获批的用于指导佐妥昔单抗用药的伴随诊断试剂，为临床提供了关键的标准化工具。但截至目前，一些三类检测试剂盒的顺畅应用仍受到物价等因素的制约。因此，在现阶段最最重要的一环，是各个科室需根据自身配置，选用可靠且经过充分验证的抗体试剂，并积极引入标准化的全自动染色平台。

第三个关键环节在于

判读标准

的明确和报告方式的革新。目前CSCO指南和专家共识基于SPOTLIGHT和GLOW两大重磅III期临床研究，确立了权威的判读标准：即将“≥75%的肿瘤细胞呈现中等至强（2+/3+）膜染色”的病例，定义为CLDN18.2阳性/高表达，这部分患者是接受CLDN18.2靶向新药（如佐妥昔单抗）一线治疗的明确获益人群。但这还不是终点，随着药物研发向纵深推进，特别是新型ADC类药物的兴起，其治疗获益的有效阈值可能更低，甚至能惠及表达率低至20%的弱阳性患者群。这也要求我们的病理报告需在规范化的框架下与时俱进。未来，我们出具的CLDN18.2检测报告，可能不仅仅简单地给出“阳性”或“阴性”的二元结论，更需要在报告中详细提供原始数据图谱，例如报告强阳性、中等阳性及弱阳性细胞各所占的百分比等。这种详尽的、多维度的原始数据报告，才可能对不同药物在临床研发和应用环节起到精准的指导作用。

审稿丨北京大学肿瘤医院 薛卫成教授