从临床特点、治疗现状到耐药机制：一文讲透HER2突变肺癌｜直播回顾

整理者：平平安安、雨过天晴

审核人：杨广建教授

快速阅读指引：

HER2突变临床特点及治疗现状（约3100字，阅读约7分钟）

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HER2在肺癌中的变异形式

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HER2突变肺癌的临床特点

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Ⅰ-ⅢA期HER2突变肺癌术后复发情况

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晚期HER2突变肺癌的治疗进展

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HER2突变肺癌靶向耐药机制初探

在线答疑解惑（约2300字，阅读约5分钟）

病例一：Ⅳ期HER2肺腺癌，经多线治疗后，能否争取降期手术？1811副作用严重该如何缓解？

病例二：多线治疗后长生存，五线治疗该如何选择？1811与8201能否交替使用？

病例三：合并多种基础病，8201、宗艾替尼治疗后CEA骤升，三线治疗该何去何从？

HER2突变肺癌虽然占比较低，但是它侵袭性强、易淋巴结转移、易出现脑转移，预后往往比其他常见突变更差，并且HER2突变分型复杂，很多患者确诊后常常困惑：靶向药、ADC、化疗、免疫到底怎么选？靶向耐药后还有没有出路？

5月8日，

山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤医院）呼吸内科杨广建教授

，带来一场主题为“HER2突变非小细胞肺癌临床特点及治疗全解”的科普讲座，帮助HER2患者建立清晰的治疗框架，远离误区、科学抗癌。

HER2突变NSCLC临床特点及治疗现状

HER2基因自20世纪80年代初被发现至今已有四十年历史。在乳腺癌中，HER2突变较为常见，且已有多种有效治疗手段，患者生存时间较长。然而，同一种基因变异在非小细胞肺癌中的表现却截然不同——它成为一个少见突变，靶向药物昂贵，传统治疗效果有限，治疗选择较少，给临床治疗带来了诸多挑战。

HER2的学名为“人表皮生长因子受体2”。表皮生长因子受体家族共有四个成员：HER1、HER2、HER3和HER4。

其中HER1就是大家熟知的EGFR基因，HER2是仅次于EGFR的重要驱动突变基因。

HER3不能单独构成突变，必须与HER1或HER2结合才能发挥致癌作用。HER4则主要作为信号通路上的“乘客”角色。因此，临床上很少见到单纯的HER3或HER4突变，真正有作用的靶点就是EGFR和HER2。

表皮生长因子受体家族

在非小细胞肺癌中，表皮生长因子受体家族是非常重要的生长通路基因。人体内细胞的正常生长、增殖、迁移和活化，如毛发生长、皮肤伤口修复等，都依赖于这一基因家族的正常表达。但当四个家族成员中的任何一个出现问题时，细胞就会失去正常调控，快速增殖、迁移和扩散，从而导致癌症的发生。

HER2在肺癌中的变异形式

HER2在肺癌中的变异方式与乳腺癌类似，主要包括三种形式：基因突变、基因扩增和蛋白过表达，此外还有极罕见的HER2融合（临床极少讨论）。

基因突变：

肺癌中90%以上的HER2变异属于此类，以20号外显子插入突变最常见（占83.9%），其中A775_G776insYVMA占比超 56.7%。此外，还包含其他各个外显子如8号、12号、17号、18号、19号、20号、21号外显子纷繁复杂的致病错义突变（点突变）。

HER2突变常见的外显子分类及占比

基因扩增：

基因原位快速增殖，肺癌中占比 10%-20%，多伴随突变存在，既可原发致癌，也可作为靶向治疗继发耐药原因。

蛋白过表达：

通过免疫组化（IHC）检测，发生率 6%-35%，判断标准与乳腺癌 HER2 阳性匹配。

HER2变异已列为肺癌初诊必查突变，目前是肺腺癌初诊患者基因检测的核心项目之一。中国人群中HER2突变占NSCLC比例约3.5%-4.3%，高于西方人群，因患者群体小，药物研发与医保覆盖相对滞后。

HER2变异的规范化检测

HER2变异检测是精准治疗的前提，可采用肿瘤组织优先，无法获取组织时，采用血浆ctDNA检测作为补充：

IHC（免疫组化）：

筛查蛋白过表达，结果分为0/1+/2+/3+；

FISH（荧光原位杂交）：

确诊基因扩增，是HER2扩增金标准；

NGS/PCR：

检测基因突变，明确突变位点与类型。

非小细胞肺癌中HER2变异推荐检测

复测指征：

初检结果不确定、样本质量差、血浆检测阴性、结果接近临界值或发现新型突变时，需重新检测。

HER2突变肺癌的临床特点

HER2突变与EGFR突变具有相似的流行病学特征：

在女性、不吸烟的亚洲人群中更为常见，多发于四五十岁的人群。

但HER2突变患者的预后相对更差，可用的药物比EGFR突变和ALK融合人群更少。对传统化疗和免疫治疗疗效有限，容易早期复发耐药，且非常容易发生脑转移和淋巴结转移。大部分HER2突变患者确诊时已是晚期，失去了手术机会。

尤其需要警惕的是，

最常见的HER2插入突变类型为p.Y772_A775dup（即A775_G776insYVMA），占比高达56.7%

，这类患者发生脑转移的概率更高。可以说，HER2突变是非小细胞肺癌中一个“难啃的硬骨头”。一旦确诊这一类型肺癌，患者需要做好长期、专业斗争的准备。

Ⅰ-ⅢA期HER2突变肺癌术后复发情况

根据近年来HER2肺腺癌手术切除后的临床数据，有以下重要发现：

病理特征：

77例术后患者（Ⅰ期至ⅢB期）的病理显示，超过一半的患者为乳头型，提示肿瘤较为凶恶。即使手术切除，血液中仍可能残留肿瘤细胞，术后复发转移几率较高。

复发时间：

根治性手术后，患者平均约17个月出现复发。据此建议：术后2年内每2个月复查CT。

伴随突变：

HER2肺腺癌术后病理显示PD-L1免疫组化表达较低，且常伴随TP53突变。

高危复发因素：

87%的术后患者至少伴有一个高危复发风险因素，包括胸膜受侵犯（41.5%）、肿瘤脉管癌栓（29.9%）、侵袭性腺癌亚型（76.6%，包括乳头型、微乳头型、实体型）、神经侵犯（1.3%）以及肿瘤气道播散（26%），这些因素均会增加复发转移风险。

复发部位：

37%的患者术后出现局部复发（包括断端吻合口复发、肺转移或淋巴结转移），38.4%表现为颅外转移，术后脑转移占8.2%。在转移器官中，最常见的是肺（43.5%），其次是肺外淋巴结（20%），以及骨、头、脑、肝、胸膜等。因此，术后胸部增强CT必须定期随访。

复发时间与危险因素的关系：无高危复发危险因素的患者，术后平均复发时间为30个月；存在1个高危因素者，平均复发时间为15个月；存在3个以上高危因素者，平均复发时间仅为6个月，差异具有统计学意义。需要说明的是，这并非绝对规律，而是基于统计数据分析得出的趋势。

晚期HER2突变肺癌的治疗进展

对于无法手术的晚期患者，需要接受全身治疗。早期的靶向药物如阿法替尼、达克替尼、吡咯替尼等，虽有一定治疗作用，但耐药时间较短，约半年左右，与化疗的耐药时间相近，优势不明显，目前已基本被淘汰。同时，近年来借鉴乳腺癌治疗经验，尝试曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗等方案，也未取得乳腺癌那样的治疗效果。

不同突变位点的药物敏感性需特别注意：

敏感突变：

20号外显子776位点的插入突变（如G776delinsVC/VV/LC）属于敏感突变，对阿法替尼、达克替尼、吡咯替尼效果较好。

常见耐药突变：

最常见的A775_G776insYVMA插入突变对阿法替尼无效。

罕见高敏突变：

20号外显子774位点的M774delinsWLV突变对达克替尼高度敏感。有病例报告显示，患者先后使用吡咯替尼、化疗等方案失败后，改用达克替尼时肿瘤标志物从200多骤降至20多，并持续维持约一年。

点突变：

除了插入突变，发生在胞外域、跨膜域、激酶域的点突变（如S310F、V659E、L755P等）也具有一定的靶向治疗机会。一项ATLAS研究显示，泛HER-TKI（阿法替尼、达克替尼、吡咯替尼）一线治疗此类错义突变，中位PFS为4.65个月，ORR为33.3%。虽然时间不长，但为不想化疗的患者提供了口服靶向的选择。

TKI和单抗药物治疗HER2突变晚期NSCLC的ORR和PFS

一线治疗选择：

对于HER2突变肺腺癌，强烈不建议单药免疫治疗。不仅有研究证实其无效，更有病例报道显示单药免疫治疗后出现“超进展”（肿瘤短时间内增大超过50%，症状急剧恶化）。单用化疗平均约4个月耐药；化疗联合免疫或联合贝伐珠单抗约6个月耐药。HER2是一种天然具有免疫压制作用的基因。

吡咯替尼的定位：

吡咯替尼对HER2有较好作用，单药可维持6-7个月，但药物副反应较大（腹泻、肌酐升高）。联合抗血管药物（如阿帕替尼） 在后线治疗中ORR可达51.5%，mPFS为6.9个月；在一线治疗中数据更优，ORR高达71.4%，mPFS延长至11.9个月。但随着毒副作用更小的新型药物上市，吡咯替尼正逐渐退出临床应用。

以德曲妥珠单抗(T-DXd，又称8201)和瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)为代表的ADC药物是目前应用较多的选择：

T-DXd：

在DESTINY-Lung02研究中，5.4mg/kg剂量组治疗经治患者，mPFS达10个月，mOS达19个月。在中国人群(DESTINY-Lung05)中ORR为58.3%。局限性在于间质性肺炎发生率较高，且骨髓毒性较大（血小板损伤明显）。

SHR-A1811：

在经治HER2突变患者中，mPFS为8.4个月，ORR约41.9%。其副作用同样以骨髓毒性为主（影响血小板、白细胞、血红蛋白），老年患者可预防性使用长效升白针。该药已纳入肺腺癌二线治疗医保。

新型HER2-TKI药物如下：

宗艾替尼：

根据体重调整剂量（

塞伐艾替尼(BAY 2927088)：

剂量为20mg、每日两次，后线治疗mPFS约7.5个月，目前已在中国获批上市。

HER2肺癌的耐药机制与脑膜转移困境

实验室研究在细胞层面发现了一些HER2耐药的原因。

通过小鼠细胞克隆实验，人工培养诱导出了c805s耐药突变。

但值得注意的是，从2021年至今的五年临床实践中，从未观察到这一耐药突变。

相反，在临床中观察到吡咯替尼治疗耐药后，癌细胞的某些代谢通路显著增加，其中NF-KB炎症信号通路和表观遗传通路明显活跃。由此推测，

吡咯替尼的耐药机制可能与HER2染色质异常的表观遗传改变有关，而非继发性的二次突变

。这种表观遗传改变难以通过现有的DNA检测手段发现，且肺癌治疗中目前缺乏针对表观遗传修饰的药物。

HER2突变患者脑膜转移几率较高，这常被忽视。一旦发生脑膜转移，常规的鞘内注射化疗（如培美曲塞、甲氨蝶呤）效果不佳且易耐药。而曲妥珠单抗等大分子靶向药无法鞘内注射，导致有效的治疗策略极度匮乏，是目前临床上面临的一大空白和难点。

总结与展望

针对HER2突变非小细胞肺癌，可以归纳为以下四个要点：

第一，HER2肺腺癌术后平均复发时间约17个月，

应建立每2-3个月的定期随访观察制度

。患者需了解自身是否存在术后高危复发危险因素，根据个体情况选择合适的术后管理和复发后的全身治疗方案。

第二，

目前有效的靶向药物包括吡咯替尼、宗艾替尼和赛伐艾替尼（7088）等。

第三，

HER2肺腺癌脑膜转移几率较高。

对于脑膜转移患者，常规采用培美曲塞鞘内注射等有效治疗策略，并需要多学科、多手段综合治疗。

第四，

HER2不同突变位点对靶向药物的敏感性不同

，患者需要仔细研究自身突变类型，尝试个体化的治疗选择。

总体而言，肺癌HER2突变虽然已经有了一定的有效药物，但该领域仍有很大的进步空间，包括靶向药物耐药机制、ADC药物耐药机制等方面均有待深入研究。相信未来会有更多制药企业关注HER2靶点，引入新的有效靶向药物，为患者带来更好的治疗前景。

在线答疑解惑

患者一：

肺腺癌，胸膜转移，纵膈淋巴4组、7组转移，肺门10组转移可能，Ⅳ期，基因检测显示HER2 778-780ins伴有TP53截断失活突变，免疫组化HER2低表达，MET2+，PD-L1＜1%。未手术，化疗两次培美卡铂贝伐，目前进行了2次1811瑞康曲妥珠单抗治疗。

咨询问题：

1、降期手术的转移可能性，右肺中叶较为集中能否搏手术机会，搏手术以后能否参加宗艾替尼术后辅助治疗临床？

2、免疫能否获益？

3、1811副作用较大，本人体重100Kg，两次治疗用4支，呕吐感严重，如何缓解，能否减量使用？

杨广建教授：

若患者为三四十岁的年轻壮年男性，有降期手术的想法完全可以理解，但肺癌晚期不存在降期手术的可能性。Ⅳ期肿瘤的生物学行为恶性程度高，手术仅能解决肉眼可见的病灶，无法清除血液中已播散的肿瘤细胞，即便实施手术，术后也必须进行辅助巩固治疗。因此，

不建议该患者过于积极地争取手术机会，因为手术已无法成为该患者的根治性手段。

针对免疫治疗能否获益的问题，免疫治疗对HER2突变患者获益较少，且该患者PD-L1阴性，伴TP53灭活突变，同时存在驱动突变和抑癌基因灭活，其免疫环境极差，因此免疫治疗很难让该患者获益。

关于1811治疗的相关问题，患者体重100Kg，两次治疗均使用4支药物，查阅1811说明书可知，其封顶剂量即为4支（408mg）。该药物属于靶向与化疗偶联药物，骨髓毒性较强，而肥胖患者的脂肪会稀释化疗药物，影响药物代谢，导致药物短期蓄积，进而加重骨髓毒性。除患者提及的严重呕吐外，更需关注其骨髓功能。临床针对呕吐症状，目前常采用阿瑞匹坦、帕洛诺司琼等长效止吐药物组成的三联止吐方案。至于能否减量使用，答案是肯定的，可将4支减至3支，具体需结合患者的耐受性及疗效反应综合判断。

申龙海教授：

患者首先询问能否进行新辅助治疗，目前所有肺癌新辅助治疗研究的入组对象均为潜在可手术切除的患者，并无不可手术切除患者的入组数据，因此该Ⅳ期患者理论上无相关研究数据支持。同时，正如杨广建教授所述，晚期患者即便化疗效果较好，使肉眼可见病灶消失，也难以彻底杀灭肿瘤细胞，肿瘤根源仍在。若手术无法切净病灶，术后恢复期机体可能分泌更多生长因子，反而会加速残留肿瘤的生长，因此手术若切不净，不如不切，不推荐该患者进行新辅助治疗。此外，针对1811的副作用问题，目前止吐指南推荐的止吐方案不仅包括托烷司琼这类止吐药物，对于心理因素引起的呕吐，可联合奥氮平、地塞米松及P物质抑制剂（如阿瑞匹坦、奈妥匹坦等）长效止吐药物，通过不同机制的药物联用，可明显缓解恶心呕吐症状。ADC类药物可使更多高毒性化疗药物进入肿瘤细胞，不知道其剂量依赖性到底有多强？减量后对疗效的影响有多大？

杨广建教授：

结合临床经验表示，ADC类药物骨髓抑制作用严重。曾接诊一例体重220斤的30多岁男性脑膜转移患者，使用4支1811后立即发热并进入ICU病房，后续将剂量减至3支后，患者不仅耐受性明显提高，疗效也未受影响。个人认为，

ADC类药物本身具有旁观者效应，并非单纯依靠剂量发挥作用

，主要通过靶点对肿瘤进行周围打击，因此需根据患者的体质和耐受性合理选择剂量。

患者二：

肺腺癌IVB期，HER2突变，一线：培美卡铂贝伐+K，两年多；二线：1811入组，一年多；三线：宗艾替尼入组，两年；四线：培美卡铂六次。

咨询问题：

后续（五线）还可以用什么方案？

在1811耐药以后，8201能不能有效，或者说8201耐药以后再换成1811，能不能有效？

杨广建教授：

该患者属于长生存病例，每一线治疗均获得较长获益时长，且化疗药物可复用，整体耐受性良好，先后接受化疗、ADC药物、靶向药物等多线治疗。

针对此类长生存患者，临床治疗原则为将单种治疗方案用到极致，在某一方案可有效控制大部分肿瘤病灶时，不建议盲目换药。

该患者后线可选择单药培美曲塞维持治疗，或更换紫杉醇类化疗药物，也可考虑吡咯替尼等其他靶向药物。关于ADC药物交替使用问题，临床实践中可见1811进展后可尝试换用8201；同时患者在8201耐药后换回1811，依旧能够起效。若患者肿瘤负荷较高，需要短期内快速压制肿瘤、降低肿瘤负荷时，可再次启用8201进行治疗。总体而言，该患者后续仍有较多治疗选择。

患者三：

2024年七月确诊，HER2突变20外显子插入，骨转胸膜转，主病灶1.4*1.0cm. 未手术。病人有风湿性心脏病，换过两个机械瓣，目前服用抗凝药华法林。冠心病放两个支架，有过腔梗，糖尿病,高尿酸。2024年8月一线用8201，治疗19次。骨转进展，心脏毒性，肺部稳定。服用宗艾替尼至今有七个月。春节后CEA狂升，从23升到100，病人一直骨髓抑制，白细胞2.5左右，血小板80多。

咨询问题：

接下来该如何治疗？三线用什么方案？

杨广建教授：

该患者合并多种基础并发症，推测可能为高龄患者，因化疗不耐受，一线即采用8201治疗，整体疗效较好。对于治疗期间出现的局部进展，可通过放疗控制，同时继续使用8201；若心脏毒性较明显，则需停用该药物。患者二线使用宗艾替尼7个月后出现肿瘤标志物CEA升高，肿瘤学上判断药物疗效的核心标准是影像学检查，肿瘤标志物仅作为辅助参考。有时治疗有效、肿瘤细胞大量坏死后，其特异性抗原会释放到血液中，可能导致肿瘤标志物假性升高，目前无法明确该患者CEA升高的具体原因。

需为患者完善全身影像学检查，明确骨转移是否持续进展或是否出现新发脑转移：

若为局部进展，可针对局部病灶进行放疗（脑转移行放疗、骨转移行放疗）；若确定为全面进展，则需更换治疗方案。

由于患者未提供年龄、具体HER2 20外显子插入类型、当前主要肿瘤负荷部位、身体功能（尤其是心脏功能）等关键信息，暂无法直接推荐具体治疗方案，需评估患者能否耐受单药化疗、安罗替尼治疗，或芦康沙妥珠单抗等去化疗模式药物。目前推测患者可能抗拒化疗，除化疗外，吡咯替尼、1811等药物仍可为患者提供治疗机会。建议患者与主治医生充分沟通，明确当前治疗的主要矛盾，再确定后续具体治疗方案。

杨广建 教授

山东第一医科大学附属肿瘤医院

呼吸内科二病区副主任

硕博连读毕业于北京协和医学院/中国医学科学院肿瘤医院

山东第一医科大学骨干人才

第一届山东省研究型医院协会肺癌转化医学分会 学术秘书

第一届山东省医学会类器官分会 青年委员

第一届北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗分会 委员

第一届山东中西医结合学会胸部肿瘤精专业委员会 委员

山东省医学会肿瘤学分会第八届委员会学术发展学组 委员

中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会 委员

从事肺癌内科临床与基础转化研究，擅长非小细胞肺癌少见基因突变诊治。

以第一作者及通讯作者于BMC Medicine、Lung Cancer、Therapeutic Advances in Medical Oncology等知名杂志发表SCI论文28篇（累积影响因子140），相关临床研究成果多次于ASCO/WCLC/ELCC等国际学术会议展示。

申龙海 教授

盘锦辽油宝石花医院

肿瘤一病区主任

与癌共舞论坛综合交流区版主

九三学社盘锦油田支社主任委员

盘锦市政协委员

中国药理学会教学与科普委员会名医工作室 特聘专家

中国老年保健协会肿瘤多学科诊疗分会委员

中国抗衰老促进会肿瘤营养分会 委员

辽宁基层卫生协会肿瘤规范化治疗专委会 副主任委员

辽宁细胞生物学会肿瘤智能医疗专委会 常务理事

辽宁省免疫学会肿瘤营养与免疫分委会 常委

北京肿瘤防治研究会免疫治疗分委会 委员

盘锦市医学会肿瘤营养分会 副主任委员

擅长：穿刺、消融、粒子治疗、调强放疗、深部热疗，累计接诊脑膜转移患者千人以上。